蘇州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所程堅(jiān)教授和藥學(xué)院賈佳教授課題組經(jīng)過多年合作研究，發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)氣體信號(hào)分子硫化氫藥理作用的特異性分子靶點(diǎn)。近日，相關(guān)研究結(jié)果以“SQR mediates therapeutic effects of?H2S?by targeting mitochondrial electron flow to induce mitochondrial uncoupling”為題在Science Advances發(fā)表。Science Advances為Science子刊，旨在報(bào)道自然科學(xué)領(lǐng)域的原創(chuàng)性研究成果。

南模生物為該研究構(gòu)建了關(guān)鍵的SQR flox小鼠模型。

硫化氫和一氧化氮、一氧化碳被認(rèn)為是氣體信號(hào)分子。上世紀(jì)末，對(duì)一氧化氮信號(hào)通路分子靶點(diǎn)和機(jī)制的研究，最終促成藥物“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。硫化氫不僅具有廣泛和重要生理功能，被認(rèn)為和癌癥、唐氏綜合征等疾病密切相關(guān)，而且硫化氫對(duì)多種疾病表現(xiàn)出治療作用。但硫化氫通過何種機(jī)制或途徑產(chǎn)生如此眾多和重要的生理及藥理作用，一直是未解難題。特別是硫化氫對(duì)細(xì)胞呼吸鏈線粒體復(fù)合物IV具有很強(qiáng)的抑制作用。而決定硫化氫治療作用能否向臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是：硫化氫發(fā)揮治療作用的分子靶點(diǎn)和機(jī)制能否與上述毒性機(jī)制相區(qū)分。

SQR是啟動(dòng)硫化氫氧化代謝第一步的關(guān)鍵酶，其功能是將硫化氫氧化為過硫化物。由于SQR啟動(dòng)了硫化氫的不可逆氧化代謝，所以長期以來SQR一直被認(rèn)為抑制硫化氫信號(hào)傳導(dǎo)。經(jīng)過5年多的合作研究，程堅(jiān)和賈佳課題組意外發(fā)現(xiàn)：SQR是介導(dǎo)內(nèi)源性和緩釋硫化氫胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵酶。內(nèi)源和緩釋供體釋放的硫化氫被SQR氧化后驅(qū)動(dòng)電子在線粒體復(fù)合物I水平的反向傳遞，從而導(dǎo)致線粒體氧自由基的產(chǎn)生。線粒體氧自由基進(jìn)而通過激活解偶聯(lián)蛋白導(dǎo)致硫化氫的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，如下游AMPK的激活。

特別值得指出的是：內(nèi)源性硫化氫和特定緩釋硫化氫供體僅特異性地通過SQR啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，而不抑制線粒體復(fù)合物IV。該研究還首次制備了SQR條件性敲除小鼠，并利用腦出血模型表明SQR是硫化氫發(fā)揮藥理作用的特異性分子開關(guān)。

這一研究表明SQR實(shí)際上發(fā)揮了硫化氫受體的功能：即SQR通過對(duì)硫化氫的氧化代謝啟動(dòng)了硫化氫的特異性胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。該研究還首次表明SQR是導(dǎo)致線粒體解偶聯(lián)的分子新靶點(diǎn)。線粒體解偶聯(lián)劑對(duì)多種疾病，如心腦血管疾病、代謝綜合征及炎癥等相關(guān)疾病具有治療作用。因此，該研究對(duì)研發(fā)自主創(chuàng)新藥具有重要意義。以SQR作為首創(chuàng)的藥物靶標(biāo)開發(fā)新型線粒體解偶聯(lián)劑的技術(shù)已申報(bào)國家發(fā)明專利。目前該課題組正致力于以SQR為靶點(diǎn)合作開展新藥研發(fā)。