阿爾茨海默癥，肥胖相關(guān)的代謝綜合癥和腫瘤是當(dāng)今導(dǎo)致死亡的主要原因。 最新的研究表明，在這些疾病情況下， TREM2作為病理學(xué)誘導(dǎo)的免疫信號(hào)樞紐，可響應(yīng)組織損傷，并進(jìn)行免疫重塑。在疾病發(fā)展回歸中，發(fā)揮不可替代的作用。
以色列Weizmann研究所的Ido Amit、Aleksandra Deczkowska和Assaf Weiner共同在Cell上發(fā)表了題為"The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway"的觀點(diǎn)文章。
本文章主要概述了有關(guān)TREM2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其在病理學(xué)中作用，以為相關(guān)研究的未來(lái)方向。
近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明髓系來(lái)源的細(xì)胞在各種病理學(xué)中的核心作用。其中髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2?（triggering receptor expressed on myeloid cells-2 TREM2）被認(rèn)為是病理性誘導(dǎo)的免疫信號(hào)樞紐。TREM2是多種配體的受體，這些配體大多是組織損傷的標(biāo)志。在生理狀態(tài)下中，TREM2的活性?xún)H限在特定的組織中，而在病理狀態(tài)中，TREM2信號(hào)途徑成為感知組織損傷并抑制損傷的免疫信號(hào)樞紐。這些發(fā)現(xiàn)也激發(fā)了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的熱情，以探索調(diào)控TREM2活性的策略，并用于治療疾病的可能性。TREM2配體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：已知和未知
TREM2屬于免疫球蛋白超家族，是一種跨膜受體。TREM2有多種配體，主要為游離的結(jié)合在質(zhì)膜上的帶負(fù)電分子，包括細(xì)菌的成分、DNA、脂蛋白和磷脂。TREM2有一個(gè)胞外域，該胞外域包含有一個(gè)V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個(gè)短胞外域、一個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域和一個(gè)短胞質(zhì)尾端，沒(méi)有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和運(yùn)輸基序。在小鼠巨噬細(xì)胞中TREM2可以與接頭蛋白DAP12和DAP10結(jié)合。TREM2與配體結(jié)合后，共受體分子會(huì)被磷酸化，募集細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（DAP12對(duì)應(yīng)Syk，DAP10對(duì)應(yīng)PI3K）。在小鼠巨噬細(xì)胞中，鈣離子動(dòng)員需要DAP12，DAP10對(duì)于AKT1和ERK激活很重要。目前的研究表明TREM2信號(hào)及其復(fù)雜。首先TREM2與不同的配體結(jié)合，能調(diào)控TREM2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方向并能產(chǎn)生不同的效應(yīng)。廣泛的配體范圍，讓TREM2結(jié)合作用大大復(fù)雜化。低親和力的配體可以促進(jìn)DAP12，通過(guò)SHP-1-Syk，抑制細(xì)胞活化。在細(xì)菌感染、病原體入侵等組織損傷和細(xì)胞死亡等情況下，TREM2結(jié)合表面磷脂以及細(xì)胞碎片等。在阿爾茨海默病大腦中，TREM2可以直接與病理性β-淀粉樣蛋白結(jié)合，與淀粉樣蛋白形成斑塊。其次細(xì)胞內(nèi)生物過(guò)程也能調(diào)節(jié)TREM2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TREM下游信號(hào)調(diào)節(jié)取決于DAP10和DAP12的活性狀態(tài)，這也由細(xì)胞類(lèi)型和細(xì)胞狀態(tài)決定的。TREM2信號(hào)與組織損傷和疾病病理最相關(guān)，因此TREM2信號(hào)與危險(xiǎn)信號(hào)激活的信號(hào)途徑之間的互通顯得非常重要。與細(xì)胞凋亡碎片吞噬有關(guān)的TAM受體可以與表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2結(jié)合，但是兩種信號(hào)之間的相互作用卻知之甚少。TREM2信號(hào)調(diào)節(jié)也可以通過(guò)控制其表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)刺激PPAR、LXR和RXR可以促進(jìn)小鼠中TREM2和其他吞噬相關(guān)受體表達(dá)。小鼠中TREM2可以被micro-RNA miR-34a抑制。TREM2也會(huì)在NF-κB激活時(shí)表達(dá)上升。在阿爾茨海默癥患者大腦和黃斑病變患者眼睛中其表達(dá)明顯上升。TREM2信號(hào)激活和調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，主要取決于組織微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)狀態(tài)。對(duì)于TREM2信號(hào)調(diào)控以及與其共受體如何相互作用還需要更多研究。為了更加透徹的了解TREM2信號(hào)整合到其他細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程中，還需要加大力度研究TREM2信號(hào)激活的下游機(jī)制以TREM2依賴(lài)的、參與的表型轉(zhuǎn)化過(guò)程中的分子聯(lián)系。
在特定的環(huán)境中，即大腦和骨骼中，TREM2在組織發(fā)育和功能維持中有著非常重要的地位，TREM2通過(guò)表達(dá)在髓樣細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)這一功能。通過(guò)單細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，TREM2特異性表達(dá)在少量的人組織特異性巨噬細(xì)胞中，如大腦（小膠質(zhì)細(xì)胞）、脂肪組織、腎上腺和胎盤(pán)中的巨噬細(xì)胞中。但是TREM2在一些特定組織巨噬細(xì)胞中的作用還有待確定。在細(xì)胞水平上，TREM2信號(hào)會(huì)在不同的背景下誘導(dǎo)細(xì)胞表型和功能變化，這個(gè)過(guò)程依賴(lài)于TREM2參與的多種生物學(xué)過(guò)程，包括吞噬作用、代謝過(guò)程、細(xì)胞存活以及抑炎作用。
在生理和病理情況下TREM2參與的生物學(xué)過(guò)程
人單細(xì)胞圖譜分析TREM2：健康人腎上腺和胎盤(pán)中TREM2存在特異性表達(dá)，限于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞。吞噬作用和代謝
TREM2缺失的小鼠或者體外培養(yǎng)的TREM2缺失的細(xì)胞會(huì)減少對(duì)凋亡細(xì)胞碎片、脂蛋白、細(xì)菌等的吞噬作用。將TREM2在CHO細(xì)胞中過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)吞噬細(xì)菌作用。但TREM2依賴(lài)的吞噬作用機(jī)制尚沒(méi)有闡明。在CHO細(xì)胞中TREM2誘導(dǎo)的吞噬作用依賴(lài)于Rac和Cdc42介導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白重組以及Syk激酶活性。然而在TREM2缺失小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬細(xì)胞凋亡碎片的效果沒(méi)有明顯差異。但是膽固醇外流受到明顯抑制，導(dǎo)致膽固醇酯和氧化膽固醇酯累積。這些代謝中間產(chǎn)物在阿爾茨海默癥和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也同樣得到累積。目前的研究只能表明TREM2參與了凋亡細(xì)胞清除過(guò)程，但是機(jī)理知之甚少。炎癥抵抗作用
吞噬凋亡細(xì)胞碎片本身就是一種防止繼發(fā)性壞死，抑制釋放內(nèi)源性促炎危險(xiǎn)信號(hào)的機(jī)制。凋亡碎片清除過(guò)程的關(guān)鍵分子會(huì)使小鼠發(fā)展成慢性炎癥疾病。研究表明，TREM2促進(jìn)吞噬作用，抑制免疫激活過(guò)程。分子水平上的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)以TREM2依賴(lài)的方式促進(jìn)抗炎基因的表達(dá)。但是TREM2也能夠與細(xì)菌產(chǎn)物結(jié)合，理論上會(huì)導(dǎo)致免疫激活。因此需要重點(diǎn)研究細(xì)菌激活的信號(hào)與其他免疫信號(hào)之間的互通，多種信號(hào)加上對(duì)于細(xì)胞類(lèi)型和狀態(tài)的整合，最終呈現(xiàn)出在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中，TREM2和配體相互作用的表型結(jié)果。促進(jìn)細(xì)胞存活
研究表明體外環(huán)境生長(zhǎng)因子耗竭時(shí)，TREM2信號(hào)可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞存活，在體內(nèi)應(yīng)激環(huán)境如組織損傷、炎癥等也可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞存活。TREM2缺失或者功能失調(diào)的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)減少葡萄糖使用、糖酵解不足和ATP產(chǎn)生水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞代謝率降低和存活率下降。TREM2信號(hào)對(duì)于破骨細(xì)胞分化成熟至關(guān)重要。缺失TREM2的小鼠破骨細(xì)胞數(shù)量明顯減少。TREM2對(duì)于誘導(dǎo)單核細(xì)胞來(lái)源的脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞也是必需的。此類(lèi)細(xì)胞定位于脂肪組織中，在肥胖癥中調(diào)節(jié)代謝綜合征。TREM2是調(diào)控多種髓系來(lái)源細(xì)胞的信號(hào)樞紐。但是在生理?xiàng)l件下，僅在特定組織中觀察到TREM2缺失會(huì)帶來(lái)不良后果，而在病理情況下，TREM2發(fā)揮的作用顯得更加重要。TREM2在疾病中的不同作用
阿爾茨海默癥
構(gòu)建TREM2缺失的神經(jīng)退行性小鼠模型發(fā)現(xiàn)了其在這些疾病中的特異性作用。TREM2促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞存活，并向疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型轉(zhuǎn)變。這種細(xì)胞類(lèi)型通過(guò)在淀粉樣蛋白聚集體周?chē)纬晌锢砥琳蟻?lái)限制斑塊發(fā)展，該類(lèi)細(xì)胞亞型主要的特征就是吞噬作用和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因高表達(dá)。在多種人神經(jīng)退行性疾病中觀察到TREM2表達(dá)水平的變化，這也進(jìn)一步凸顯了TREM2在人類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要性和作為潛在治療靶標(biāo)的可能性。可溶性TREM2
可溶性STREM2是蛋白水解或者選擇性剪接的副產(chǎn)物。人腦脊液中可以檢測(cè)可溶性TREM2（sTREM2），在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦脊液中，sTREM2的水平明顯升高。研究表明sTREM2水平反應(yīng)了小膠質(zhì)細(xì)胞功能的變化，其水平也隨衰老和AD的進(jìn)展而變化。疾病無(wú)癥狀期sTREM2水平較低，早期癥狀時(shí)達(dá)到高峰，對(duì)應(yīng)于早期小膠質(zhì)細(xì)胞功能激活，進(jìn)展期則略微減弱。在應(yīng)激狀態(tài)下sTREM2可以促進(jìn)髓系細(xì)胞存活，這也暗示了其具有治療潛力。在腫瘤中的作用
越來(lái)越多的證據(jù)表明TREM2在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓系來(lái)源的抑制性細(xì)胞中具有重要作用。有研究表明TREM2在肺癌模型中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞中表達(dá)上升。并且其表達(dá)量與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)。TREM2陽(yáng)性髓系細(xì)胞可以明顯抑制T細(xì)胞增殖。在317例胃癌患者中TREM2的水平與患者預(yù)后存在明顯負(fù)相關(guān)?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)TREM2在腫瘤微環(huán)境中具有重要的促免疫抑制作用。肥胖，脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化
肥胖、脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化的共同特征是慢性低水平炎癥狀態(tài)以及凋亡小體和蛋白質(zhì)聚集體的積累。TREM2通過(guò)促進(jìn)吞噬作用和抵抗炎癥來(lái)抑制組織損傷而在這些病理過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。如前所述，TREM2也可以通過(guò)脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞成熟分化參與調(diào)控肥胖患者代謝綜合征。脂肪相關(guān)巨噬細(xì)胞可以重塑脂肪組織，抑制脂肪細(xì)胞生長(zhǎng)。而在動(dòng)脈粥樣硬化和脂肪肝中的巨噬細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了TREM2具有同樣的作用。這些都暗示了TREM2作為治療相關(guān)疾病靶點(diǎn)的潛在可能性。TREM2治療藥物的策略
TREM2信號(hào)逐漸成為阿爾茨海默癥、代謝綜合征和腫瘤等疾病的信號(hào)樞紐。有許多潛在的干預(yù)措施可以將TREM2途徑作為治療靶點(diǎn)。最突出的一種方法是利用特定的單克隆抗體或小分子直接靶向受體激活的結(jié)構(gòu)域，從而阻止或者激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在阿爾茨海默癥中靶向TREM2，旨在激活該受體，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬并清除淀粉樣蛋白沉積物。另一個(gè)潛在的干預(yù)策略是引導(dǎo)組織特異性TREM2配體到需要的地方，達(dá)到激活效果。然而由于對(duì)TREM2配體的了解還有限，這個(gè)策略還需要更多的投入。這些策略的基本原理是通過(guò)激活TREM2增強(qiáng)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的功能活性。在腫瘤中則是反其道而行之，TREM2的抗炎和免疫抑制活性促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃逸。在腫瘤中需阻斷TREM2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或耗竭TREM2+髓樣細(xì)胞，從而激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。近年來(lái)研究學(xué)者將注意力集中在髓樣細(xì)胞中TREM2在各種病理學(xué)過(guò)程中的核心作用。對(duì)TREM2病理信號(hào)中央樞紐的功能和調(diào)控的研究有益于開(kāi)發(fā)針對(duì)髓樣細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的有效免疫療法。https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.003南模生物可提供相關(guān)模型：
品系名稱(chēng)
|
目錄號(hào)
|
狀態(tài)
|
| Trem2-(R47H) |
NM-KI-190092 |
活體
|
| Trem2-CKO |
NM-CKO-190063 |
活體 |
| TREM2-HU |
NM-HU-2000083 |
活體 |
| Trem2-KO |
NM-KO-190402 |
活體 |
