8月17日深夜，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）高棟研究組、陳洛南研究組以及紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心陳俞研究組合作在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Genetics在線發(fā)表題為“Single-cell transcriptomics identifies a distinct luminal progenitor cell type in distal prostate invagination tips”?的研究成果。
該研究利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)和譜系示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并鑒定了一類定位于前列腺管腔內(nèi)陷末端的前列腺成體干細(xì)胞（Luminal-C細(xì)胞），進(jìn)一步利用條件性基因敲除系統(tǒng)，證明Luminal-C細(xì)胞具有腫瘤起始細(xì)胞的潛能，并闡明在人類前列腺組織中也存在此類Luminal-C細(xì)胞，為研究前列腺組織的穩(wěn)態(tài)、損傷修復(fù)和腫瘤起始提供了重要基礎(chǔ)。南模生物為該研究構(gòu)建了Psca CreERT2小鼠模型。
前列腺癌是歐美國(guó)家發(fā)病率第一的男性惡性腫瘤，在我國(guó)男性中前列腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)。隨著我國(guó)進(jìn)一步的現(xiàn)代化進(jìn)程，國(guó)民飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的西化，以及人口老齡化程度的加深，前列腺癌將成為影響我國(guó)男性生命健康和生活質(zhì)量的主要惡性腫瘤之一。目前，前列腺癌的治療仍然以雄激素去勢(shì)治療為主，但是大多數(shù)病人最終會(huì)發(fā)展成去勢(shì)抵抗性前列腺癌。尋找去勢(shì)抵抗性前列腺干細(xì)胞的研究一直是前列腺研究領(lǐng)域懸而未決的重要科學(xué)問(wèn)題。近年來(lái)，前列腺干細(xì)胞的研究集中在前列腺的基底細(xì)胞、去勢(shì)條件下的前列腺干細(xì)胞，以及近側(cè)端的前列腺細(xì)胞。但很多研究結(jié)果存在巨大的爭(zhēng)議，發(fā)現(xiàn)生理狀態(tài)條件下的前列腺成體干細(xì)胞成為前列腺研究領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)。高棟研究員之前構(gòu)建了前列腺類器官培養(yǎng)體系(Cell，2014)，并系統(tǒng)性闡明了前列腺細(xì)胞命運(yùn)決定的分子機(jī)制(J Clin Invest ，2019 ; J Clin Invest ，2020)，為進(jìn)一步解決這一問(wèn)題提供了平臺(tái)。
通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了三群新的前列腺管腔細(xì)胞（Luminal-A、Luminal-B和Luminal-C），分析發(fā)現(xiàn)Luminal-C細(xì)胞具有前列腺干細(xì)胞的潛能，并特異表達(dá)Tacstd2、Ck4和Psca。研究人員發(fā)現(xiàn)Luminal-C細(xì)胞主要分布在前列腺管腔內(nèi)陷末端(Dist-Luminal-C)和近側(cè)端的前列腺(Prox-Luminal-C)，證實(shí)此類細(xì)胞可以高效地在體外形成前列腺類器官。為了在體內(nèi)觀察這群細(xì)胞的分布及特性，研究人員構(gòu)建了兩種Luminal-C細(xì)胞特異的譜系示蹤小鼠(Ck4CreERT2/+;Rosa26tdTomato/+和PscaCreERT2/+;Rosa26EYFP/+)，進(jìn)一步確認(rèn)了Luminal-C細(xì)胞的定位和分布。通過(guò)雄激素去勢(shì)損傷和雄激素介導(dǎo)前列腺組織再生的體內(nèi)譜系示蹤實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Luminal-C細(xì)胞是一群去勢(shì)抵抗性前列腺細(xì)胞，并且在前列腺組織損傷修復(fù)過(guò)程中Luminal-C細(xì)胞通過(guò)自我更新和分化成Luminal-A和Luminal-B細(xì)胞的機(jī)制促進(jìn)前列腺組織的損傷修復(fù)。為了研究Dist-Luminal-C 細(xì)胞和Prox-Luminal-C細(xì)胞在前列腺損傷修復(fù)過(guò)程中的功能，研究人員通過(guò)譜系示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)Prox-Luminal-C細(xì)胞只參與前列腺近側(cè)端的損傷修復(fù)，而Dist-Luminal-C 細(xì)胞則負(fù)責(zé)遠(yuǎn)側(cè)端前列腺的損傷修復(fù)。這些實(shí)驗(yàn)證明了這群Luminal-C細(xì)胞是前列腺的成體干細(xì)胞。為了研究Luminal-C細(xì)胞在前列腺腫瘤起始過(guò)程中的潛能，研究人員進(jìn)一步構(gòu)建了兩種小鼠自發(fā)前列腺癌模型(Ck4CreERT2/+; Rosa26tdTomato/+; Ptenflox/flox和Tmprss2CreERT2/+; Ptenflox/flox)，發(fā)現(xiàn)與Luminal-A和Luminal-B細(xì)胞相比Luminal-C細(xì)胞可以高效地形成前列腺癌樣增生，而且癌變的Luminal-C子代細(xì)胞維持了Luminal-C的干細(xì)胞特征。這些體內(nèi)自發(fā)前列腺癌模型證明了Luminal-C細(xì)胞具有前列腺腫瘤祖細(xì)胞潛能。研究人員進(jìn)一步利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)印證了人類前列腺組織中也存在一群定位于前列腺管腔內(nèi)陷末端的Luminal-C細(xì)胞，并通過(guò)分析之前發(fā)表的人類前列腺單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)驗(yàn)證了人類前列腺Luminal-C細(xì)胞的存在。
Dist-Luminal-C細(xì)胞位于前列腺管腔內(nèi)陷的頂端，通過(guò)自我更新和分化維持前列腺組織的自穩(wěn)態(tài)平衡，并可作為祖細(xì)胞起始前列腺腫瘤。
該研究發(fā)現(xiàn)了一種生理狀態(tài)條件下的前列腺成體干細(xì)胞Luminal-C，證實(shí)了Luminal-C細(xì)胞是去勢(shì)抵抗性前列腺干細(xì)胞，闡明了Luminal-C細(xì)胞作為前列腺腫瘤祖細(xì)胞潛能。前列腺成體干細(xì)胞的相關(guān)研究是熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)外有多個(gè)課題組試圖解決相關(guān)關(guān)鍵問(wèn)題。值得一提的是，近期美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Charles Sawyers實(shí)驗(yàn)室在Science發(fā)表文章，報(bào)道了與高棟研究組類似的單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果。高棟研究組的Nature Genetics 文章更進(jìn)一步地利用了譜系示蹤系統(tǒng)直接驗(yàn)證定位于前列腺管腔內(nèi)陷末端的前列腺干細(xì)胞，研究了Luminal-C細(xì)胞作為前列腺腫瘤祖細(xì)胞的潛能。該項(xiàng)工作在高棟研究員和陳洛南研究員共同指導(dǎo)下，由高棟組博士生郭旺昕和陳洛南組博士生李琳等共同完成，并得到復(fù)旦大學(xué)朱耀教授的大力支持。該工作得到中國(guó)科學(xué)院、基金委、科技部、上海市科委等經(jīng)費(fèi)支持。該工作的數(shù)據(jù)收集得到分子細(xì)胞卓越中心公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的支持。
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